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Opdivo（nivolumab）是一種上市不久的全新藥品，對(duì)于使用這種藥品的患者，因?yàn)楹芏嗳说恼f(shuō)明書并不是中文版的，所以都非常迷惑藥品的基本使用信息，以下為大家整理這款藥品的使用說(shuō)明書2014年第一版和使用說(shuō)明書2015年第三版資料。

Opdivo(nivolumab)使用說(shuō)明書2014年第一版

批準(zhǔn)日期： 2014年12月22日；公司：施貴寶公司、

FDA批準(zhǔn)Opdivo為晚期黑色素瘤

[FDA]授權(quán)加速批準(zhǔn)Opdivo(nivolumab)，

FDA的藥品評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品室主任Richard Pazdur，醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“Opdivo是自2011年被FDA批準(zhǔn)的第七個(gè)新黑色素瘤藥物 ?！薄案鶕?jù)我們腫瘤免疫學(xué)和分子學(xué)通路增加了解繼續(xù)發(fā)展和批準(zhǔn)新穎治療正在改變對(duì)嚴(yán)重和危及生命疾病治療范式?！?/p>

對(duì)黑色素瘤其他FDA-批準(zhǔn)的治療包括易普利姆瑪(2011)，聚乙二醇干擾素α-2b(2011)，威羅菲尼[vemurafenib](2011)，達(dá)拉非尼[dabrafenib](2013)，曲美替尼[trametinib](2013)和pembrolizumab(2014)。Opdivo正在比處方藥用戶收費(fèi)目標(biāo)日期2015年3月30日提前3個(gè)月被批準(zhǔn)，這個(gè)日期是監(jiān)管局計(jì)劃完成其申請(qǐng)審評(píng)的日期。

FDA授權(quán)Opvido突破性治療指定，優(yōu)先審評(píng)和孤兒產(chǎn)品指定

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf

這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請(qǐng)參閱OPDIVO完整處方資料。

OPDIVO(nivolumab)注射液，為靜脈使用

美國(guó)初次批準(zhǔn)：2014

適應(yīng)證和用途

OPDIVO是一個(gè)人程序死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體適用為the 治療o(wú)f患者有不能切除貨轉(zhuǎn)移黑色素瘤和易普利姆瑪[ipilimumab]和，如BRAF V600突變陽(yáng)性，一種BRAF抑制劑后疾病進(jìn)展。

這個(gè)適應(yīng)癥是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證和在驗(yàn)證試驗(yàn)中臨床獲益的描述。(1，14)

劑量和給藥方法

每2周歷時(shí)60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg。.(2.1)

劑型和規(guī)格

注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中 (3)

禁忌證

無(wú)。(4)

警告和注意事項(xiàng)

免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：根據(jù)反應(yīng)嚴(yán)重程度給予糖皮質(zhì)激素。(5.1，5.2，5.3，5.4，5.6)

⑴ 免疫介導(dǎo)肺炎：對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命肺炎永久終止。(5.1)

⑵ 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎：不給對(duì)中度或嚴(yán)重和對(duì)危及生命結(jié)腸炎永久終止。(5.2)

⑶ 免疫介導(dǎo)肝炎：監(jiān)視對(duì)肝功能中變化。對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高永久終止。(5.3)

⑷ 免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全：監(jiān)視在腎功能中變化。對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5.4)

⑸ 免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)：監(jiān)視甲狀腺功能變化。需要時(shí)開(kāi)始甲狀腺激素替代。(5.5)

⑹ 胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕。(5.7，8.1，8.3)

不良反應(yīng)

最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)是皮疹。(6.1)

報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Bristol-Myers Squibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

在特殊人群中使用

⑴ 哺乳：終止哺乳。(8.2)

完整處方資料

1 適應(yīng)證和用途

OPDIVO(nivolumab)是適用為有不能切除貨轉(zhuǎn)移黑色素瘤和易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽(yáng)性，一種BRAF抑制劑患者后疾病進(jìn)展的治療[見(jiàn)臨床研究(14)]。

這個(gè)適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)可能取決于驗(yàn)證和在驗(yàn)證試驗(yàn)中臨床獲益的描述。

2 劑量和給藥方法

2.1 推薦劑量

OPDIVO的推薦劑量是每2周歷時(shí)60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。

2.2 劑量調(diào)整

對(duì)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)無(wú)劑量調(diào)整建議。

對(duì)任何以下不給OPDIVO：

●2級(jí)肺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]

●2或3級(jí)結(jié)腸炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]

●谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于正常上限(ULN)3和至5倍或總膽紅素大于ULN 1.5和直至3倍[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]

● 肌酐大于ULN 1.5和至6倍或大于基線1.5倍[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]

● 任何其他嚴(yán)重或3級(jí)治療t-相關(guān)不良反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]

患者其不良反應(yīng)恢復(fù)至0-1級(jí)恢復(fù)OPDIVO。

對(duì)以下任何永久終止OPDIVO：

● 任何危及生命或4級(jí)不良反應(yīng)

● 3或4級(jí)肺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]

● 4級(jí)結(jié)腸炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]

● AST或ALT大于ULN 5倍或總膽紅素大于ULN 3倍[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]

● 肌酐大于ULN 6倍[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]

● 任何嚴(yán)重或3級(jí)治療-相關(guān)不良反應(yīng)復(fù)發(fā)

● 不能減低皮質(zhì)激素劑量至10 mg或潑尼松[prednisone]的更低或等同物在12周內(nèi)每天

● 持久2或3級(jí)治療-相關(guān)不良反應(yīng)在OPDIVO末次劑量12周內(nèi)不恢復(fù)至0-1級(jí)

2.3 制備和給藥

給藥前肉眼觀察藥物產(chǎn)品溶液對(duì)顆粒物質(zhì)和變色。OPDIVO是清晰至乳白，無(wú)色至淺黃色溶液。如小瓶溶液除了少許半透明至白色蛋白樣顆粒遺棄為霧，是變色，或含外來(lái)顆粒物質(zhì)。不要搖動(dòng)小瓶。

制備

● 抽吸需要容積的OPDIVO和轉(zhuǎn)移至靜脈容器。

● 用或0.9%氯化鈉注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀釋OPDIVO以制備一個(gè)輸注有最終濃度范圍從1 mg/mL至10 mg/mL。

● 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動(dòng)。

● 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。

輸注的貯存

產(chǎn)品不含防腐劑。在配制后貯存OPDIVO輸注或：

● 在室溫從制備后不超過(guò)4小時(shí)。這包括室溫貯存在IV容器輸注和為輸注給予時(shí)間或

● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)從輸注制備時(shí)不超過(guò)24小時(shí)

不要凍結(jié)。

給藥

通過(guò)靜脈線歷時(shí)60分鐘給予輸注含一個(gè)無(wú)菌，無(wú)防腐劑，低蛋白結(jié)合在線濾膜(孔大小0.2 ?m至1.2 ?m)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。結(jié)束輸注時(shí)沖洗靜脈線。

3 劑型和規(guī)格

注射液：40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液在一次用小瓶中。

4 禁忌證

無(wú)。

5 警告和注意事項(xiàng)

5.1 免疫介導(dǎo)肺炎

用OPDIVO治療發(fā)生嚴(yán)重肺炎或間質(zhì)性肺病，包括致命病例?？缭脚R床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有實(shí)體腫瘤患者574例，接受OPDIVO患者發(fā)生致命性免疫介導(dǎo)肺炎0.9%(5/574)。在試驗(yàn)1中未發(fā)生致命性肺炎病例；所有五例致命性病例1例患者)。

在試驗(yàn)1中，接受OPDIVO患者發(fā)生肺炎，包括間質(zhì)性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無(wú)。免疫介導(dǎo)肺炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和無(wú)明確另外病因，接受OPDIVO患者發(fā)生 2.2%(6/268)：1例有3級(jí)和5例有2級(jí)肺炎。對(duì)6例至發(fā)作中位時(shí)間為2.2個(gè)月(范圍：25天-3.5個(gè)月)。在2例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后肺炎被診斷，而2級(jí)肺炎導(dǎo)致中斷或在其余4例患者永久終止OPDIVO。所有6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量每天)；在所有6例患者用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)肺炎改善至0或1級(jí)。有2例有2級(jí)肺炎患者完全解決(被定義為用皮質(zhì)激素完成改善至0級(jí))和再開(kāi)始用OPDIVO無(wú)肺炎復(fù)發(fā)。

監(jiān)視患者肺炎體征和癥狀。對(duì)2級(jí)或更大肺炎給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同物，接著皮質(zhì)激素逐漸減小。對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))肺炎永久終止OPDIVO和對(duì)中度(2級(jí))肺炎不給OPDIVO直至解決[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。

5.2 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎

在試驗(yàn)1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎和接受化療患者為18%(18/102)。免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素與無(wú)明確另外病因，接受OPDIVO患者發(fā)生2.2%(6/268)：5例患者有3級(jí)和1例患者有2級(jí)結(jié)腸炎。免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎從開(kāi)始OPDIVO至發(fā)作中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍：1-6個(gè)月)。在3例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷結(jié)腸炎，而在其余3例患者中，2或3級(jí)結(jié)腸炎導(dǎo)致中斷或永久終止OPDIVO。這些5/6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)在皮質(zhì)激素逐漸減小前共中位時(shí)間1.4個(gè)月(范圍：3天-2.4個(gè)月)。第6例患者對(duì)另外免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)繼續(xù)用開(kāi)始的低劑量皮質(zhì)激素。在5例患者中用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎改善至0級(jí)，包括1例有3級(jí)結(jié)腸炎患者在完全解決后再開(kāi)始(被定義為皮質(zhì)激素完成改善至0級(jí))無(wú)結(jié)腸炎另外事件。1例患者2級(jí)結(jié)腸炎正在進(jìn)行。

對(duì)免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎監(jiān)視患者。給予糖皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量接著對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))結(jié)腸炎逐漸減小皮質(zhì)激素。對(duì)中度(2級(jí))結(jié)腸炎超過(guò)5天時(shí)間給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day 潑尼松等同量接著逐漸減小皮質(zhì)激素；如盡管皮質(zhì)激素開(kāi)始惡化或無(wú)改善，增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對(duì)2或3級(jí)免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎不給OPDIVO。對(duì)4級(jí)結(jié)腸炎或?qū)?fù)發(fā)性結(jié)腸炎再開(kāi)始用OPDIVO永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。

5.3 免疫介導(dǎo)肝炎

在試驗(yàn)1中，在OPDIVO-治療組當(dāng)與化療-治療組比較，肝測(cè)試異常發(fā)生率增加有AST增加(28%相比12%)，堿性磷酸酶(22%相比13%)，ALT(16%相比5%)，和總膽紅素(9%相比0)。免疫介導(dǎo)肝炎，被定義為需要皮質(zhì)激素和無(wú)明確另外病因，發(fā)生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者：2例患者有3級(jí)和1例患者有2級(jí)肝炎。至發(fā)作時(shí)間為開(kāi)始OPDIVO后97，113，和86天。在1例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷肝炎。在2例患者中，不給OPDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。在皮質(zhì)激素開(kāi)始415天內(nèi)肝測(cè)試改善至1級(jí)。在2例患者中免疫介導(dǎo)肝炎解決和隨皮質(zhì)激素繼續(xù)沒(méi)有復(fù)發(fā)；第三例患者死于有持久肝炎疾病進(jìn)展。2例患者有3級(jí)肝炎再開(kāi)始OPDIVO解決和，在1例患者中，3級(jí)免疫介導(dǎo)肝炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致永久終止OPDIVO。

治療前和期間定期對(duì)異常肝測(cè)試監(jiān)視患者。對(duì)2級(jí)或更大轉(zhuǎn)氨酶升高，有或無(wú)總膽紅素同時(shí)升高給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對(duì)中度(2級(jí))不給OPDIVO和對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))免疫介導(dǎo)肝炎永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

5.4 免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全

在試驗(yàn)1中，在OPDIVO-治療組當(dāng)與化療-治療組比較(13%相比9%)有肌酐升高發(fā)生率增加。2或3級(jí)免疫介導(dǎo)腎炎或腎功能不全(被定義為肌酐增加2級(jí)，需要皮質(zhì)激素，和無(wú)明確另外病因) OPDIVO開(kāi)始后分別在3.5和6個(gè)月發(fā)生0.7%(2/268)患者。在兩例患者OPDIVO都永久終止；兩例都接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。免疫介導(dǎo)腎炎解決和在1例中繼續(xù)皮質(zhì)激素沒(méi)有復(fù)發(fā)。在1例患者中正在腎功能不全。

治療前和期間定期監(jiān)視患者對(duì)升高的血清肌酐。給予糖皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量對(duì)危及生命(4級(jí))血清肌酐升高接著皮質(zhì)激素逐漸減小和永久終止OPDIVO。對(duì)嚴(yán)重( 3級(jí))或中度(2級(jí))血清肌酐升高，不給OPDIVO和給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼松等同量接著逐漸減小皮質(zhì)激素；如惡化或無(wú)改善發(fā)生，增加皮質(zhì)激素劑量至1至2 mg/kg/day 潑尼松等同量和永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。

5.5 免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)

在試驗(yàn)1中，其中患者在基線和試驗(yàn)期間評(píng)價(jià)甲狀腺功能，接受OPDIVO患者1或2級(jí)甲狀腺功能減退發(fā)生8%(21/268)和102例接受化療患者沒(méi)有。至發(fā)作中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍：24 天-11.7個(gè)月)。17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左旋甲狀腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受隨后OPDIVO給藥同時(shí)繼續(xù)接受左旋甲狀腺素。

接受OPDIVO患者1或2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生3%(8/268)和接受化療患者為1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發(fā)作中位時(shí)間為1.6個(gè)月(范圍：0-3.3個(gè)月)。4/5例患者有1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)和2/3例患者有2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)有記錄的甲狀腺功能亢進(jìn)解決；所有3例患者對(duì)2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)接受醫(yī)療處理。

治療前和治療期間定期監(jiān)視甲狀腺功能。對(duì)甲狀腺功能減退給予激素替代治療。為控制甲狀腺功能亢進(jìn)開(kāi)始醫(yī)學(xué)處理。對(duì)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)沒(méi)有OPDIVO劑量調(diào)整對(duì)建議。

5.6 其他免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)

可能發(fā)生其他臨床上顯著免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)。OPDIVO治療終止后可能發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)。

在試驗(yàn)1中OPDIVO-治療患者發(fā)生以下臨床上顯著免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)低于1%：胰腺炎，葡萄膜炎，脫髓鞘，自身免疫神經(jīng)病變，腎上腺皮質(zhì)功能不全，和面部和外展神經(jīng)麻痹。

跨越OPDIVO臨床試驗(yàn)給予劑量3 mg/kg和10 mg/kg被鑒定以下附加臨床上顯著，免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：垂體炎，糖尿病酮癥酸中毒，垂體機(jī)能減退，Guillain-Barré綜合癥，和肌無(wú)力綜合癥。

對(duì)任何懷疑對(duì)免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，除外其他原因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，不給OPDIVO，給予高劑量皮質(zhì)激素，和如適當(dāng)，開(kāi)始激素替代。改善至1級(jí)或更低，開(kāi)始皮質(zhì)激素逐漸減小和繼續(xù)逐漸減小超過(guò)至少1個(gè)月。在皮質(zhì)激素逐漸減小完成后根據(jù)事件嚴(yán)重程度考慮再開(kāi)始OPDIVO [見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。

5.7 胚胎胎兒毒性

根據(jù)其作用機(jī)制和來(lái)自動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，當(dāng)給予妊娠婦女OPDIVO可能致胎兒危害。在動(dòng)物生殖研究中，對(duì)食蟹猴從器官形成期開(kāi)始至分娩給予nivolumab導(dǎo)致流產(chǎn)增加和嬰兒早產(chǎn)死亡。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后至少5個(gè)月使用有效避孕[見(jiàn)特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反應(yīng)

在說(shuō)明書其他節(jié)內(nèi)更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：

● 免疫介導(dǎo)肺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]

● 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]

● 免疫介導(dǎo)肝炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]

● 免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]

● 免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]

● 其他免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]

6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

在警告和注意事項(xiàng)節(jié)描述數(shù)據(jù)和在試驗(yàn)1中以下反映對(duì)OPDIVO暴露，一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放試驗(yàn)其中370例有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者每2周接受OPDIVO 3 mg/kg(n=268)或研究者選擇的化療(n=102)，或氮烯咪胺[dacarbazine]1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用[見(jiàn)臨床研究(14)]。在OPDIVO-治療患者中位暴露時(shí)間是5.3個(gè)月(范圍：1天-13.8+個(gè)月)與中位8劑(范圍：1至31)和在化療治療患者為 2個(gè)月(范圍：1天-9.6+個(gè)月)。在這個(gè)正在進(jìn)行試驗(yàn)中，24%患者接受OPDIVO共大于6個(gè)月和3%患者接受OPDIVO共大于1年。

在574例納入在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)有實(shí)體腫瘤患者每2周接受OPDIVO劑量0.1至10 mg/kg，還評(píng)價(jià)臨床上顯著不良反應(yīng)。跨越正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)報(bào)告被補(bǔ)充[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1，5.6)]。

在試驗(yàn)1中，患者用易普利姆瑪治療后和，如BRAF V600突變陽(yáng)性，一個(gè)BRAF抑制劑曾記錄疾病進(jìn)展。試驗(yàn)排除患者有自身免疫疾病，以前易普利姆瑪-相關(guān)4級(jí)不良反應(yīng)(除了對(duì)內(nèi)分泌病)或3級(jí)易普利姆瑪-相關(guān)不良反應(yīng)沒(méi)有解決或在開(kāi)始事件12周內(nèi)被不適當(dāng)?shù)乜刂?，患者有情況需要用皮質(zhì)激素全身慢性治療(>10 mg每天潑尼松等同量)或其他免疫抑制藥物，對(duì)乙型或丙型肝炎測(cè)試陽(yáng)性，和一個(gè)HIV病史。

在OPDIVO組和化療組研究人群特征是相似：66%男性，中位年齡59.5歲，98%白種人，基線 ECOG體能狀態(tài)0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮膚黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移疾病73%接受兩次或更多以前治療，和18%有腦轉(zhuǎn)移。在OPDIVO組有更多患者在基線時(shí)升高的LDH(51%相比38%)。

在9%患者對(duì)不良反應(yīng)OPDIVO被終止。26%接受OPDIVO患者有對(duì)一種不良反應(yīng)藥物延遲。接受OPDIVO患者41%發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受OPDIVO患者42%發(fā)生3和4級(jí)不良反應(yīng)。報(bào)告最頻發(fā)3和4級(jí)不良反應(yīng)在2%至較低于5%患者接受OPDIVO 是腹痛，低鈉血癥，谷草轉(zhuǎn)氨酶增加，和脂肪酶增加。

表1總結(jié)發(fā)生至少10%OPDIVO-治療患者。最常見(jiàn)不良反應(yīng)(在至少20%患者報(bào)道)不良反應(yīng)是皮疹。

用OPDIVO治療患者小于10%其他臨床上重要不良反應(yīng)是：

心臟疾?。菏倚孕穆墒С?/p>

眼疾?。汉缒そ逘铙w炎

一般疾病和給藥部位情況：感染-相關(guān)反應(yīng)

調(diào)查：淀粉酶增加，脂肪每增加

神經(jīng)系統(tǒng)疾?。貉灒庵芎透杏X(jué)神經(jīng)病變

皮膚和皮下組織疾?。簞兠撔云ぱ?，多形性紅斑，白癜風(fēng)，銀屑病。

6.2 免疫原性

如同所有治療性蛋白，存在免疫原性潛能。

在281例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治療患者和可評(píng)價(jià)對(duì)存在抗產(chǎn)品抗體，24例患者(8.5%)用一種電化學(xué)發(fā)光(ECL)分析對(duì)治療-出現(xiàn)抗-產(chǎn)品抗體測(cè)試陽(yáng)性。在兩例患者(0.7%)檢測(cè)到中和抗體。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)和暴露-反應(yīng)分析沒(méi)有與抗-產(chǎn)品結(jié)合抗體發(fā)展改變的藥代動(dòng)力學(xué)圖形或毒性圖形證據(jù)。

抗體形成的檢測(cè)是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在某個(gè)分析中觀察到抗體陽(yáng)性發(fā)生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學(xué)，樣品處置，采樣時(shí)間，同時(shí)藥物，和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，比較對(duì)OPDIVO抗體發(fā)生率與其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。

7 藥物相互作用

未曾用OPDIVO進(jìn)行正式藥代動(dòng)力學(xué)藥物-藥物相互作用研究。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

根據(jù)其作用機(jī)制[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.1)]和來(lái)自動(dòng)物研究，當(dāng)給予妊娠婦女OPDIVO可致胎兒危害[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.1)]。在動(dòng)物生殖研究中，在器官形成期開(kāi)始至分娩給予nivolumab至食蟹猴導(dǎo)致流產(chǎn)增加和早產(chǎn)嬰兒死亡[見(jiàn)數(shù)據(jù)]。人IgG4已知跨越胎盤屏障和nivolumab是一種免疫球蛋白G4(IgG4)；因此，nivolumab有潛力可從母親傳遞到發(fā)育中的胎兒。在妊娠第二和第三個(gè)三個(gè)月期間OPDIVO的效應(yīng)可能更大。藥物相關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有可供利用的人數(shù)據(jù)。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

不知道對(duì)適應(yīng)證人群主要出生缺陷和流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)；但是，在美國(guó)一般人群臨床上認(rèn)可的妊娠主要出生缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)為2-4%和流產(chǎn)為15-20%。

數(shù)據(jù)

動(dòng)物數(shù)據(jù)

PD-1/PD-L1通路的中央功能是通過(guò)維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受性保存妊娠。在鼠類妊娠模型中PD-L1信號(hào)的阻斷曾顯示破壞對(duì)胎兒耐受性和增加胎兒丟失。在器官形成期開(kāi)始至分娩接受每周2次，在nivolumab暴露水平較高于在臨床劑量3 mg/kg的nivolumab(根據(jù)AUC)觀察到9和42 倍間猴中評(píng)價(jià)nivolumab對(duì)圍產(chǎn)期(產(chǎn)前和產(chǎn)后)發(fā)育的影響。Nivolumab給予導(dǎo)致一個(gè)非-劑量-相關(guān)增加自發(fā)性流產(chǎn)和增加新生猴死亡。根據(jù)其作用機(jī)制，胎兒暴露于nivolumab可能增加發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病風(fēng)險(xiǎn)或改變正常免疫反應(yīng)和在PD-1敲除小鼠曾報(bào)道免疫介導(dǎo)疾病。在用nivolumab處理的食蟹猴的活存嬰猴(18/32與媒介物暴露嬰猴11/16比較)，在6個(gè)月產(chǎn)后期自始至終沒(méi)有明顯畸形和對(duì)神經(jīng)行為，免疫學(xué)或臨床病理學(xué)參數(shù)影響。

8.2 哺乳

風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物，包括抗體被排泄在人乳汁和因?yàn)椴溉閶雰簛?lái)自O(shè)PDIVO嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛能，忠告婦女用OPDIVO治療期間終止哺乳。

8.3 生殖潛能女性和男性

避孕

根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女時(shí)OPDIVO可能致胎兒危害[見(jiàn)特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性，用OPDIVO 治療期間和OPDIVO末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕。

8.4 兒童使用

尚未在兒童患者中確定OPDIVO的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

OPDIVO的臨床研究沒(méi)有包括充分?jǐn)?shù)量年齡65歲和以上患者以確定他們的反應(yīng)是否不同于較年輕患者。在試驗(yàn)1中，隨機(jī)化至OPDIVO 272例患者，35%患者為65歲或以上和15%為75歲或以上。

8.6 腎受損

根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，在有腎受損患者無(wú)劑量調(diào)整建議[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。

8.7 肝受損

根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)有輕度肝受損患者無(wú)劑量調(diào)整建議。尚未在有中度或嚴(yán)重肝受損患者中研究OPDIVO[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。

10 藥物過(guò)量

沒(méi)有用OPDIVO藥物過(guò)量的資料。

11 一般描述

Nivolumab是一個(gè)人單克隆抗體阻斷PD-1及其配體，PD-L1和PD-L2間相互作用。Nivolumab是一種IgG4 kappa免疫球蛋白有計(jì)算的分子質(zhì)量146 kDa。

OPDIVO是一種無(wú)菌，無(wú)防腐劑，無(wú)熱原，清晰至乳白色，無(wú)色至至淺黃色的液體含光(少許)顆粒。OPDIVO注射液為靜脈輸注以一次用小瓶中供應(yīng)，每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg，甘露醇(30 mg)，噴替酸(0.008 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，氯化鈉(2.92 mg)，檸檬酸鈉二水合物(5.88 mg)，和注射用水，USP?？赡芎}酸和/或氫氧化鈉調(diào)整pH至6。

12 臨床藥理學(xué)

12.1 作用機(jī)制

PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)PD-1受體的結(jié)合，抑制T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。在有些腫瘤發(fā)生PD-1配體的上調(diào)和通過(guò)這個(gè)通路信號(hào)可能對(duì)腫瘤活性T-細(xì)胞免疫監(jiān)視的抑制作用有貢獻(xiàn)。Nivolumab是一種人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體結(jié)合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用，釋放PD-1通路-介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗-腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減低。

12.3 藥代動(dòng)力學(xué)

在患者中跨越劑量范圍0.1至20 mg/kg作為一個(gè)單劑量或作為多劑量OPDIVO每2或3周給予研究nivolumab的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析利用來(lái)自909例患者數(shù)據(jù)，幾何均數(shù)(變異系數(shù)%[CV%])清除率(CL)為9.5 mL/h(49.7%)，在穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積幾何均數(shù)(Vss)是8.0 L(30.4%)，而消除半衰期(t1/2)幾何均數(shù)為26.7天(101%)。當(dāng)在3 mg/kg每2周給予時(shí)，在12周時(shí)達(dá)到nivolumab的穩(wěn)態(tài)濃度，而全身積蓄約3-倍。在跨越劑量范圍0.1至10 mg/kg給予每2周The exposure 對(duì)nivolumab的暴露與劑量正比例地增加。

特殊人群：利用數(shù)據(jù)來(lái)自909例患者根據(jù)一項(xiàng)群體PK分析，nivolumab的清除率隨體重增加支持基于體重劑量。群體PK分析提示以下因子對(duì)nivolumab清除率沒(méi)有臨床上重要影響：年齡(29 至87歲)，性別，種族，基線LDH，PD-L1表達(dá)，腫瘤類型，腫瘤大小，腎受損，和輕度肝受損。

腎受損：通過(guò)在有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140)，或嚴(yán)重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)腎受損患者中一項(xiàng)群體PK分析評(píng)價(jià)腎受損對(duì)nivolumab的影響。發(fā)現(xiàn)有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的清除率無(wú)臨床上重要差別[見(jiàn)特殊人群中使用(8.6)]。

肝受損：在有輕度肝受損(總膽紅素[TB]低于或等于正常上限[ULN]和AST大于ULN或TB低于ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一項(xiàng)群體PK分析評(píng)價(jià)肝受損對(duì)nivolumab清除率的影響。發(fā)現(xiàn)在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的清除率無(wú)臨床上重要差別。未曾在有中度(TB大于 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或嚴(yán)重肝受損(TB大于ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[見(jiàn)特殊人群中使用(8.7)]。

13 非臨床毒理學(xué)

13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損

未進(jìn)行研究評(píng)估nivolumab對(duì)致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進(jìn)行生育力研究。在猴中1-個(gè)月和3-個(gè)月重復(fù)給藥毒理學(xué)研究，在雄性和雌性生殖器官無(wú)令人注目影響；但是，在這些研究大多數(shù)動(dòng)物沒(méi)有性成熟。

13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)

在動(dòng)物模型中，PD-1信號(hào)的抑制作用增加有些感染嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠與野生型對(duì)照比較表現(xiàn)出明顯減低活存，它與在這些動(dòng)物中細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)相關(guān)。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染后活存減低.

14 臨床研究

試驗(yàn)1是一項(xiàng)多中心，開(kāi)放試驗(yàn)隨機(jī)化(2:1)有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者選擇的化療，或單藥氮烯咪胺1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用?；颊弑灰笥杏没蛞灼绽番敽?，如BRAF V600突變陽(yáng)性，一個(gè)BRAF抑制劑治療后疾病進(jìn)展。試驗(yàn)排除患者有自身免疫疾病，醫(yī)療情況需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移，或易普利姆瑪-相關(guān)4級(jí)不良反應(yīng)病史(除了對(duì)內(nèi)分泌疾病)或易普利姆瑪相關(guān)3級(jí)不良反應(yīng)沒(méi)有解決或開(kāi)始事件12周內(nèi)被不是當(dāng)?shù)乜刂?。?duì)第一年隨機(jī)化9周，然后每6周，其后每12周進(jìn)行腫瘤評(píng)估。

在試驗(yàn)1中，在一項(xiàng)單臂，無(wú)對(duì)比藥，計(jì)劃單中期分析第一個(gè)120例患者接受OPDIVO評(píng)價(jià)療效和患者的最小隨訪時(shí)間為6個(gè)月。在這個(gè)人群中主要療效結(jié)局測(cè)量由盲態(tài)獨(dú)立中央評(píng)審利用實(shí)體腫瘤中反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)和反應(yīng)時(shí)間驗(yàn)證客觀反應(yīng)率(ORR)。

在120例用OPDIVO治療患者中，中位年齡為58歲(范圍：25-88)，65%患者是男性，98%是白種人，而ECOG PS為0(58%)或1(42%)。疾病特征為M1c疾病(76%)，BRAF V600突變陽(yáng)性(22%)，升高的LDH(56%)，腦轉(zhuǎn)移病史(18%)，和對(duì)轉(zhuǎn)移疾病2種或更多以前全身治療(68%)。

ORR為32%(95%可信區(qū)間：23，41)，OPDIVO-治療患者中由4例完全緩解和34例部分緩解組成。有反應(yīng)的38例患者中，33例患者(87%)已正在反應(yīng)有時(shí)間范圍從2.6+至10+個(gè)月，其中包括13例患者站在反應(yīng)6個(gè)月或更長(zhǎng)。

在有和無(wú)BRAF V600突變陽(yáng)性-黑色素瘤患者都有客觀反應(yīng)。